​因受荀子治国思想影响，李斯在学成后选择到秦国寻求机遇，之后因被秦相吕不韦看中，而在秦国担任小官。然而他并未放弃攀升的机会，某次借机向秦王献出离间六国国君的计谋，秦王因此先后封他为长史。贺青离间六国的计策已经施行，而且效果显著。

此后秦王更是对统一六国有了决心，其他小国见秦国如此行事，不由畏惧。韩国首先派出水工到秦国提出修建水渠的建议，小芥子牵制秦国人力、财力，但后被识破。而秦国大臣。陈因此向秦王建议拒收外国客卿，所以秦王考虑过后下达逐客令，李斯将被逐出，却心有不甘，随后向秦王写信谏逐客令，秦王看后被其言辞触动，于是逐客令随即被取消。

后秦王一统六国，李斯被任命为丞相。在政治上，他提出废分封，在经济上，他采用隶书作为统一使用的文字。在文化方面，它统一度量衡、统一货币。在社会层面，他修建驰道，统一车轨。因为功绩在身，李斯成为秦始皇的最得力助手，可他虽有辅佐治理国家的才能，却过分看重名利。

公元前二百一十年，秦始皇在巡游途中暴毙，期间匆忙立下遗照。环位于扶苏，但李斯担心扶苏即位后失去自己的丞相之位，他便同赵高联合更改遗诏，最终立胡亥为帝。而胡亥只知享乐，并不理国事。赵高因当过他的老师，深得他信任，于是权力便被赵高长恭，可李斯是个阻碍，赵高之后就诬陷他造反，胡亥深信不疑。之后李斯被关，经受不住酷刑，最终认罪，并被判腰斩。在临行前，李斯大声喊冤，赵高给了他这十六个字，你有什么委屈去地下找始皇帝申诉吧。